God of War III apresenta jogabilidade semelhante ao das versões anteriores. O jogador controla Kratos em uma combinação de combate, plataformas e elementos de quebra-cabeça. As principais armas de Kratos são as Blades of Exile (exceto no curto período de tempo no início quando Kratos usa as Blades of Athena). Novas armas incluem Claw of Hades (Garras de Hades), o Nemesis Whip (Chicote de Nemesis) e a Nemean Cestus (Cestus de Neméia). Esta última arma tem a capacidade de esmagar paredes e escudos feitos de Onyx, mas tem um alcance consideravelmente menor do que a Blades of Exile. As Claws of Hades e Nemesis Whip são semelhantes aos Blades of Exile, sendo ambas utilizadas da mesma forma como ela, mas com seus próprios combos e habilidades mágicas.
Diferentemente dos jogos anteriores da série, o uso de magia é limitado a arma que está equipada. Por exemplo, o Army of Sparta (Exército de Esparta) só está disponível para uso quando Kratos está equipado com as Blades of Exile, ou seja, cada arma tem sua própria habilidade mágica. O Golden fleece, Icarus Wings, e Poseidon's Trident são mantidos de God of War e God of War II. Kratos também ganha a Soul of Hades (alma de Hades), que lhe permite nadar através do rio Styx com segurança e usar as Gates of Hyperion (Portal de Hiperion) - Vale notar que no jogo isso não é considerado como uma relíquia - A Blade of Olympus, ao invés de ser usada como uma arma regular como o Blades of Exile, é usada com a habilidade "The Rage of Sparta". O Rage of Sparta substitui Rage of the Titans de God of War II e Rage of the Gods do God of War. Quando o Rage of Sparta é ativado, a tela tem um brilho vermelho e preto em torno dela e Kratos usa a Blade of Olympus tomando mínimo dano. A Blade of Olympus também é usada em sequências das batalhas de Chefões, quando Kratos está prestes a matar um deus ou um titã. Um novo recurso para God of War III é o uso de itens. Esses itens agem de forma semelhante à magia dos jogos anteriores e, quando são usados, a barra de item se esgota. Além disso, embora o uso de itens é limitada pelo comprimento da barra de item, ela se recarrega automaticamente, o que está em contraste pesado com os jogos anteriores. Itens que Kratos usa em God of War III incluem o Bow of Apollo (Arco de Apolo), a Boots of Hermes (Botas de Hermes), e a Head of Helios (Cabeça de Helios). Ao contrário de God of War II , quando você terminar o jogo, você não tem a opção de iniciar um novo jogo com todas as suas armas, pois senão várias partes do jogo poderiam ser puladas.
Combos de títulos anteriores também retornam, bem como novas combinações e, além disso, Kratos ganha a habilidade de rapidamente alternar as armas no meio da batalha, mudando de armas durante um ataque e permitindo a combinação para continuar. O número máximo de inimigos na tela foi aumentado para 50, em oposição ao máximo de 15 nos God of War anteriores. Além disso, retornam dos jogos anteriores, os Gorgon Eyes (olhos de górgona) e Phoenix Feathers (Penas de fênix, agora com um visual novo), que são usados para aumentar o comprimento da vida e da barra de magia, respectivamente. Além disso, Minotaur Horn (Chifre de Minotauro) foi adicionado para aumentar o comprimento da barra de item. Ao contrário dos jogos anteriores, em que seis desses itens eram necessários para ser encontrados (cinco em Chains of Olympus), apenas três de cada um são necessários para ser aumentada as suas respectivas barras. Esses itens também são colocadas em uma caixa de diferente estilo, ao contrário dos jogos anteriores, em que esses itens foram colocados em baús semelhante a todas os outros, exceto por terem uma cor brilhante. Durante a luta contra o leviatã, a camera se posiciona longe da sequência de luta, no entanto, o jogador ainda pode controlar Kratos quando a camera está se movendo para uma nova posição para as sequências de luta. Esta luta pode ser vista no fim do trailer Vengeance. O mini-game de sexo também retorna a partir de versões anteriores, mas neste jogo, fará uma ligação real com a história.Neste jogo, Kratos dorme com a deusa Afrodite. Também deve ser notado que Afrodite é a única deusa no jogo que Kratos não mata.
O diretor do jogo Stig Asmussen alegou que os recursos de hardware do PlayStation 3 permitem maior flexibilidade na criação de personagens de God of War III e permitir maior interação com o cenário. Christer Ericson da SCE Santa Monica Studios tinha anunciado previamente que God of War III tem carga contínua, ou seja, não existem telas de loading e nenhuma exigência de instalação de HDD. O jogo apresenta 36 troféus, que após obter o troféu de platina, os jogadores estão ligadas ao site, www.spartansstandtall.com. Em 4 de maio de 2010, foi revelado que este site foi um teaser para o segundo título para PSP da franquia, God of War: Ghost of Sparta .
